Az Uncharted 4 A Thief's End játékmenete a páros felállás ellenére is megmaradt a sorozat által jól kitaposott ösvényen, ezáltal egy olyan külső nézetes akciójátékot kapunk, amelyben az akciók és az ügyességünkre alapozó kihívások egyaránt nagy szerepet kaptak. A korábbi lineáris pályatervezéssel ellentétben ezúttal sokkal nagyobb mozgásterünk lesz, céljainkat tehát több útvonalon is megközelíthetjük, ami alapvetően határozza meg a játékmenetet, hiszen ezzel rengeteg mellékszálat fedezhetünk fel akár a történetben is. A játékban minden döntésünknek súlya, következménye lesz, hiszen egészen más mederbe terelhetjük a sztorit, ha megküzdünk egy előttünk álló ellenséges csoporttal, vagy egy titkos barlangon keresztül egyszerűen megkerüljük őket.

Az újgenerációs mesterséges intelligenciának köszönhetően az ellenfeleknek minden eddiginél nagyobb szerep jut, így nemcsak komolyabb kihívásnak ígérkezik velük a harc, hanem egészen meglepő dolgokra is képesek lesznek, így például kutathatnak utánunk, közelharc során pedig elgáncsolhatnak vagy elkaphatják a lábunkat, ha le akarjuk dobni őket egy sziklaperemről. Az Uncharted 4 A Thief's End rengeteg újdonsággal színesíti majd a korábbról jól ismert játékélményt, így a két testvérpár rivalizálása, a gyűjtögetni való műkincsek – amelyek újabb értékes információkat is tartalmazhatnak –, vagy a kötél, a csáklya és az általános fegyverek mellett megjelenő újabb eszközök mind a változatosságot szolgálják majd. Sőt mi több, a Naughty Dog a sorozat életében először többjátékos módról is gondoskodott a rajongóknak!