A Modern Warfare története öt évvel a Call of Duty 4: Modern Warfare eseményei után kezdődik. Imran Zakhaev halálával úgy tűnhet, hogy minden problémának vége. De ennek az ellenkezője igaz. Zakajev utódja, Vlagyimir Makarov megszilárdítja az ultranacionalisták pozícióját az egyszerű orosz polgárok körében, olyannyira, hogy Zakajevet mártírnak bélyegzik.

A játékos két főszereplőt alakít a játékban, valamint néhány más, a történetmesélés szempontjából igen fontos karaktert. A főszereplő Gary "Roach" Sanderson, a Task Force 141 tagja, egy nemzetközi szervezet, amely az ultranacionalisták elleni harcra szakosodott, és amelyet "Soap" MacTavish (a Call of Duty 4: Modern Warfare egyik játszható karaktere) vezet. Egy másik az amerikai hadsereg rangerje, James Ramirez.