Snake kilenc évnyi kómából arra ébred egy nap, hogy az egész világ a feje tetejére állt. A barátokból ellenségek, a bajtársakból haldokló vesztesek lettek, és csak a Fox egykori ügynöke tehet végre rendet. A játék pályái sokat nőttek, hála a belső fejlesztésű Fox Engine-nek, Snake hangját pedig a hollywoodi színész, Kiefer Sutherland kölcsönzi.

A játékmenet hatalmas ugrásnak minősül a korábbi MGS-részekhez viszonyítva. A Metal Gear Solid 5: The Phantom Pain hatalmas, szabadon bejárható területtel operál, ami azt jelenti, hogy búcsút inthetünk a sorozat lineáris megoldásainak, mostantól mindent magunknak kell kiagyalnunk, kezdve a célpontok megközelítésétől, a harcmodoron át, egészen a speciális kütyük bevetéséig. Mivel pedig a Metal Gear Solid 5: The Phantom Pain világa terjedelmes, ezért nem várható el, hogy csakis gyalog közlekedjünk rajta. Bizony, járműveket, hátasállatokat is igénybe vehetünk, ha épp úgy hozza a szükség.