A korábban csak az eredeti RESIDENT EVIL 5 vágóképei alatt látható "LOST IN NIGHTS" című első új epizódban Chris Redfield BSAA ügynök és társa, Jill Valentine dolgozik együtt, miközben Ozwell E. Spencer rejtekhelye után nyomoznak. Spencer, a gonosz lángelme és az Umbrella Corporation társalapítója egy új gonoszt rejteget kastélya pincéjében. Chris és Jill felfedezik ezt a groteszk gonoszt, amely az útjukban áll, amikor egyre mélyebbre hatolnak a kastély alatti katakombákba. 

A játék főbb jellemzői

• A modernizált harmadik személyű akcióvezérlés új variációit, valamint a Resident Evil 4 hagyományos irányítási sémáinak visszatérését tartalmazza.

• Az arany kiadás extrái tartalmazzák az összes eredeti tartalmat, két új epizódot, négy új jelmezt, egy frissített Mercenaries módot és az online RE5 versus módot.

• Két játszható karakter a standard kampányokban, köztük az új karakter, Sheva Alomar, egy afrikai BSAA ügynök, akit a járvány kivizsgálásával bíztak meg.

• Új, kooperatív játékmenet, amely forradalmasítja a Resident Evil játékmenetét. Chrisnek és Shevának együtt kell dolgoznia, hogy túléljék az új kihívásokat, és megküzdjenek az ellenség veszélyes hordáival.

• Gyorsan kiválasztható leltárrendszer, amely lehetővé teszi a tárgyak karakterek közötti cseréjét. Az intenzitás fokozása érdekében az összes leltárkezelés valós időben történik; a tételek még az iránytáblához is hozzárendelhetők az azonnali hozzáférés érdekében.